在过去的20多年中，结直肠癌（CRC）患者的预后有了很大改善，越来越多的患者有机会接受三线治疗。当下，医生、患者面对三线治疗的选择时，不仅会考虑总生存期（OS）、客观缓解率（ORR），同时也会关注患者的耐受性及生活质量。口服瑞戈非尼目前是《NCCN肿瘤学临床实践指南》推荐的结直肠癌三线治疗方案之一。 本文选取2例晚期CRC病例，三线应用瑞戈非尼单药或与免疫检查点抑制剂联合，患者病情终得到缓解，展现了瑞戈非尼与免疫检查点抑制剂联合应用，具有较好的抗肿瘤活性和良好的安全性，为日后的临床应用提供了参考。病例一
王某，男性，49岁。
治疗过程
第一阶段方案
治疗方案：2018-08-27，于外院行“腹腔镜下右半结肠切除术”。术后病理：右半结肠溃疡型中分化腺癌，部分为黏液腺癌（脉管见癌栓，神经未见癌侵犯）侵及浆膜下层，切缘（-），肠系膜检出淋巴结（6/10）见癌转移。
第二阶段方案
治疗方案：2018-09-17～2018-12-28，于外院行FOLFOX“奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙”方案化疗6周期。2018-11-29（图1），查CT提示，肝转移不除外，右肺下叶实性小结节，性质待定。
图1
复查：2019-01-17（六周期化疗结束），MRI提示（图2），肝内多发转移，右肺下叶转移。疗效评价，疾病进展（PD）。
图2
第三阶段方案
治疗方案：2019-01-18，二线治疗入组“恩沃利单抗注射液（KN035）单药治疗错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）晚期结直肠，及其他晚期实体瘤患者的临床疗效和安全性的多中心II期临床研究”。2019-02-20～2019-05-08，KN035 150 mg，皮下注射，qw×10周期，每9周复查CT、评价疗效。
复查：2019-04-15，CT提示（图3），两肺转移病灶较前增大；多发肝转移较前增大；腹腔动脉根部淋巴结肿大。
图3
2019-05-14，CT提示（图4）肿瘤有增大趋势，确认PD，退出临床研究。
图4
第四阶段方案
治疗方案：2019-05-27，三线开始口服瑞戈非尼靶向治疗，160 mg/d，qd，d1-21，q4w。
复查：2个月后，部分缓解（PR）。4个月后，2019年9月26日疗效评价，PR（图5）。
图5
不良反应：四周期瑞戈非尼治疗后，出现3级手足综合征，遂将用药剂量调整为120 mg/d。
复查：12个月后，2020-05-05疗效评价，PR（图6）。
图6
20个月后，2020-12-23疗效评价，PR。
图7
阶段小结：
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治疗周期 |
剂量 |
不良反应 |
疗效评估 |
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第一周期（5.27-6.23） |
160 mg/d |
2级手足综合征 1级口腔内（牙龈）出血 1级发热 |
- |
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第二周期（6.24-7.21） |
160 mg/d |
2级手足综合征 1级口腔内（牙龈）出血 |
PR |
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第三周期（7.22-8.18） |
160 mg/d |
3级手足综合征 1级口腔内（牙龈）出血 1级皮疹 |
- |
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第四周期（8.19-9.15） |
120 mg/d |
1级手足综合征 1级口腔黏膜炎 |
- |
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第五周期（9.16-10.13） |
120 mg/d |
1级手足综合征 2级口腔黏膜炎 |
PR |
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第六周期（10.14-11.10） |
120 mg/d |
2级口腔黏膜炎 1级口腔内（牙龈）出血 |
- |
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第七周期（11.11-12.8） |
120 mg/d |
1级口腔黏膜炎 1级口腔内（牙龈）出血 |
- |
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第八周期（12.9-1.5） |
120 mg/d |
2级口腔黏膜炎 1级口腔内（牙龈）出血 |
PR |
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第九周期（1.6-2.2） |
120 mg/d |
1级手足综合征 |
- |
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第十周期（2.3-3.1） |
120 mg/d |
1级口腔内（牙龈）出血 |
PR |
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第11周期（3.2-3.29） |
120 mg/d |
1级口腔内（牙龈）出血 2级口腔黏膜炎 |
- |
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第12周期（3.30-4.26） |
120 mg/d |
1级口腔内（牙龈）出血 1级手足综合征 |
- |
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第13周期（4.27-5.25） |
120 mg/d |
2级口腔黏膜炎 |
PR |
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第14周期（5.26-6.23） |
120 mg/d |
1级口腔内（牙龈）出血 |
- |
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第15周期（6.24-7.21） |
120 mg/d |
1级口腔内（牙龈）出血 1级手足综合征 |
- |
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第16周期（7.22-8.17） |
120 mg/d |
1级手足综合征 |
- |
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第17周期（8.18-9.15） |
120 mg/d |
1级口腔内（牙龈）出血 1级手足综合征 |
PR |
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第18周期（9.16-10.14） |
120 mg/d |
1级口腔内（牙龈）出血 |
- |
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第19周期（10.15-11.13） |
120 mg/d |
1级手足综合征 |
- |
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第20周期（11.14-12.12） |
120 mg/d |
1级口腔内（牙龈）出血 1级手足综合征 |
PR |
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第21周期（12.13-1.11） |
120 mg/d |
1级口腔内（牙龈）出血 |
- |
表1
治疗回顾
图8
病例二
张某，男性，56岁。2016-12确诊“直肠癌”。
治疗过程
第一阶段方案
治疗方案：新辅助放化疗后，行直肠腹会阴联合直肠癌根治术（Mile’s）术，术后予XELOX方案辅助化疗5周期。
复查：2019-05，出现下腹部胀痛不适，当地查CT提示，会阴部复发，肺多发转移。基因检测提示，K-RAS（Exon2）突变，微卫星稳定（MSS）型。
治疗方案：2019-09，行贝伐珠单抗+雷替曲塞+伊立替康，治疗5周期。2020-01-14～2020-02-18，行盆腔放疗。
复查：2020-03，CT提示（图9），肺转移增大、增多。
图9
第二阶段方案
治疗方案：2020-03-10，特瑞普利单抗240 mg，d1、d15+瑞戈非尼80 mg/d，d1-21，q4w，2个周期。
复查：2个月后，2020-05-14疗效评价，PR（图10）。
图10
4个月后，2020-07-16疗效评价，PR。
图11
9个月后，2020-12-12疗效评价，PR。
图12
治疗回顾
图13
病例总结
1、全程管理CRC，多种治疗手段综合运用。
2、瑞戈非尼口服给药，可缩短患者住院治疗时长，对生活质量影响小。
3、瑞戈非尼是国内外指南一致推荐的标准三线治疗方案，CONCUR研究显示，瑞戈非尼可延长生存、延缓疾病进展，且在患者体力状态较好时接受瑞戈非尼治疗，患者的获益更大。
4、瑞戈非尼可调节肿瘤微环境，可作为MSS型CRC患者联合免疫治疗的优选方案。
5、瑞戈非尼联合PD-1单抗对于肺转移患者疗效较好。
临床思辨
研究显示，瑞戈非尼作为多靶点口服激酶抑制剂，有抗肿瘤增殖、抗肿瘤转移、抗肿瘤血管新生及抗肿瘤免疫逃逸等作用。由于瑞戈非尼可抑制集落刺激因子1受体（CSF-1R），因此目前是CRC免疫联合方案的热点之选。此外，与肿瘤细胞PD-L1表达阴性的人群相比，CSF-1R在肿瘤细胞PD-L1表达阳性的人群中表达水平更高。
继2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，REGONIVO研究初步结果公布后，2020年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）年会上再次更新的生存数据可谓带来了更多希望。REGONIVO研究纳入了晚期胃癌与晚期CRC两个经标准治疗失败的患者队列，给予瑞戈非尼联合纳武利尤单抗方案治疗晚期CRC，ORR 达到36%，且截至2019年9月1日，CRC患者中位无进展生存期（mPFS）达7.9个月。在REGOMUNE研究中，与瑞戈非尼既往研究的单药治疗数据相比，瑞戈非尼联合阿维单抗（avelumab）治疗MSS/错配修复基因完整（pMMR）型患者，激活了MSS型CRC患者的抗肿瘤免疫，改善了CRC患者的PFS和OS。
另在我国开展的REGOTORI研究中，特瑞普利单抗联合瑞戈非尼用于pMMR/MSS/低度微卫星不稳定（MSS-L）转移性结直肠癌（mCRC）患者三线及以上治疗，表现出了充满希望的安全性、耐受性以及初步疗效，截至2020年7月12日，可评估患者的结果显示，ORR为15.2%，疾病控制率（DCR）为36.4%，其中不伴肝转移的mCRC患者与伴有肝转移的mCRC患者相比，获得了更高的ORR（30% vs 8.7%）。
以上研究为临床中应用瑞戈非尼联合PD-1/PD-L1单抗治疗晚期CRC提供了依据，以更好地延长肿瘤患者OS，提升肿瘤患者生活质量。
